Плагрил
Инструкция по применению
Регистрационный номер:
ЛП-006376
Торговое наименование:
Плагрил.
Международное непатентованное или группировочное наименование:
клопидогрел.
Лекарственная форма:
таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: клопидогрела бисульфат (форма 1) - 97,875 мг в пересчете на клопидогрел - 75,000 мг;
вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат - 81,775 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 112) - 26,300 мг, гипролоза низкозамещенная - 19,500 мг, кросповидон - 7,500 мг, маннитол - 5,000 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,750 мг, макрогол 6000 – 5,000 мг, касторовое масло гидрогенизированное - 3,300 мг;
пленочная оболочка: Опадрай II розовый 33К84976 – 6,250 мг; состав Опадрая II розового 33K84976: гипромеллоза (HPMC 2910) 6 сП – 40,00 %, лактозы моногидрат - 28,00 %, титана диоксид - 23,57%, триацетин - 8,00 %, краситель железа оксид красный - 0,430%.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки с фаской, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
антиагрегантное средство.
Код АТX:
B01AC04.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома P450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с Р2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIb/IIla, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.
Так как образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное ингибирование агрегации тромбоцитов.
При ежедневном приеме клопидогрела в дозировке 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60 %. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.
В ходе клинического исследования ACTIVE-A показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы (ЦНС) или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.
Эффективность приема клопидогрела в сочетании с АСК выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, наблюдалось в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также наблюдалась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, прием клопидогрела в сочетании с АСК уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.
Деэскалация терапии
Переход с терапии мощным ингибитором рецепторов P2Y12 на лечение клопидогрелом в сочетании с АСК после завершения острой фазы острого инфаркта миокарда (ОИМ) изучался в двух рандомизированных инициированных исследователем клинических исследованиях (ТОРIC и TROPICAL-ACS).
В рандомизированном открытом клиническом исследовании ТОРІС принимали участие пациенты, перенесшие ОИМ, которым выполнялось чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Пациенты, получавшие АСК и один из более мощных ингибиторов рецепторов P2Y12, у которых не развились неблагоприятные события в течение одного месяца, или были переведены на терапию фиксированной комбинацией АСК и клопидогрела (деэскалация двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ)), или продолжили принимать ранее назначенные препараты (неизменная ДАТ).
События, включенные в комбинированную первичную конечную точку (смерть от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), инсульт, экстренная реваскуляризация и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC (Исследовательского академического консорциума по кровотечениям)), через один год после перенесенного ОИМ были зарегистрированы у 43 из 322 пациентов (13,4%) в группе деэскалации ДАТ и 85 пациентов из 323 (26,3 %) в группе неизменной ДАТ (р<0,01).
Статистически значимое различие в основном обусловлено сокращением количества случаев кровотечения, в том числе кровотечений, которые по шкале BARC более или равны 2 (4% в группе деэскалации и 14,9% в группе, получавшей неизмененную ДАТ), при этом не наблюдалось существенных различий в частоте ишемических осложнений (p=0,36).
В рандомизированное открытое клиническое исследование TROPICAL-ACS были включены 2610 пациентов с ОИМ, подтвержденным анализом на биомаркеры, после проведения ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения прасугрела (дни 0-14) или прасугрела (дни 0-7), а затем клопидогрела (дни 8-14) в комбинации с АСК.
На 14-й день была проведена оценка функции тромбоцитов. Пациенты из первой группы терапии только прасугрелом продолжали принимать прасугрел в течение 11,5 месяцев.
У пациентов из группы замены терапии был выполнен анализ на высокую реактивность тромбоцитов (ВРТ). Пациенты с ВРТ 2 46 единиц были снова переведены на терапию прасугрелом, которую получали в течение 11,5 месяцев. Пациенты с ВРТ 46 единиц продолжили лечение клопидогрелом в дозе 75 мг/сутки в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой замены терапии пациенты получали или прасугрел (40%) или клопидогрел (60%). Все пациенты получали АСК, последующее наблюдение продолжалось в течение одного года.
Первичная конечная точка включала комбинацию сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и кровотечения типа 2 или более тяжелые кровотечения по шкале BARC. Исследование продемонстрировало отсутствие различий между группами по первичной конечной точке по критерию пon-inferiority. Управляемая замена терапии не привела к повышению риска развития ишемических осложнений (2,5% в группе деэскалации и 3,2 % в контрольной группе), а также частоты кровотечений типа 2 или более по шкале BARC.
Фармакокинетика
Всасывание
При однократном и повторном приеме внутрь в дозировке 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax) неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема препарата. По данным экскреции метаболитов клопидогрела через почки его абсорбция составляет приблизительно 50%.
Распределение
In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.
Метаболизм
Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro u in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов); второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома P450.
Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела.
In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента С?Р2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYPIA2, С?Р2B6 и С?РЗА4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.
Стах активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. Стах достигается приблизительно в течение 30-60 мин.
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выводится через почки и приблизительно 46% радиоактивности выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозировки в 75 мг период полувыведения (T1/2) клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.
Фармакогенетика
С помощью изофермента СУР2C19 образуются, как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ех vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента С?Р2С19. Аллель гена С?Р2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются, аллели генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента С?Р2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов пациентов с низкой активностью изофермента С?Р2C19 у пациентов европеоидной расы составляют 2%, у пациентов негроидной расы - 4% и у монголоидной расы - 14 %. Существуют специальные тесты для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента С?Р2C19.
По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) с участием добровольцев с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента С?Р2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ), индуцированной АДФ, у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента С?Р2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 63-71% по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента С?Р2C19. При использовании схемы лечения 300 мг нагрузочная доза/75 мг поддерживающая доза (300 мг/75 мг) у добровольцев с низкой активностью изофермента С?Р2C19 антитромбоцитарное действие снижалось со средними значениями ИАТ, составляющими 24% (через 24 ч) и 37% (на 5 день исследования) по сравнению с ИАТ, составляющими 39% (через 24 ч) и 58% (на 5 день исследования) у добровольцев с высокой активностью изофермента С?Р2С19 и 37% (через 24 ч) и 60% (на 5 день исследования) у добровольцев с промежуточной активностью изофермента CYP2C19.
Когда добровольцы с низкой активностью изофермента С?Р2C19 получали препарат по схеме лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме по схеме лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ составляло 32% (через 24 ч) и 61% (на 5 день исследования), что было больше такового у добровольцев с низкой активностью изофермента С?Р2С19, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг, и было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью С?Р2C19-метаболизма, получавших лечение по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента С?Р2C19) пока не установлен.
Аналогично результатам мета-анализ шести исследований, в данного исследования который вошли данные 335 добровольцев, получавших клопидогрел и находившихся в состоянии достижения равновесной концентрации, показал, что по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19, у добровольцев с промежуточной активностью изофермента С?Р2C19 экспозиция активного метаболита снижалась на 28%, а у добровольцев с низкой активностью изофермента С?Р2C19 - на 72%, в то время как ИАТ было снижено с различиями в ИАТ на 5,9% и 21,4%, соответственно.
Не проводилось оценки влияния генотипа СУР2C19 на клинические исходы у пациентов, получавших клопидогрел, в проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако на настоящий момент имеется несколько ретроспективных анализов. Результаты генотипирования получены в ходе следующих клинических исследований: CURE, CHARISMA, CLARITY-TIMI 28, TRITON-TIMI 38 и ACTIVE-A, а также в нескольких опубликованных когортных исследованиях.
В исследовании TRITON-TIMI 38 и 3-х когортных исследованиях (Collet, Sibbing, Giusti) пациенты комбинированной группы с промежуточной или низкой активностью изофермента С?Р2C19 имели более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стента по сравнению с таковыми у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2C19.
В исследовании СНARISMA и одном когортном исследовании (Simon), увеличение частоты сердечно-сосудистых осложнений наблюдалось только у пациентов с низкой активностью изофермента СУР2С19 (при их сравнении с пациентами с высокой активностью изофермента С?Р2C19).
В исследовании CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одном из когортных исследований (Trenk), не наблюдалось увеличения частоты сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от интенсивности CYP2C19-метаболизма.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в особых группах пациентов не изучалась.
Пациенты старше 75 лет
У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Коррекция дозы не требуется.
Детский возраст до 18 лет
Клинические данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 мл/мин до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
Не было значимых отличий в степени ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов после ежедневного приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Расовая принадлежность
Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, обуславливающих промежуточную и низкую активность этого изофермента, отличается у представителей различных расовых групп. Имеются ограниченные литературные данные об их распространенности у представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить у них значения генотипирования изофермента С?Р2C19 для развития ишемических осложнений.
Показания к применению
Вторичная профилактика атеротромботических осложнений:
- У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечнососудистую смерть.
- У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). Прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда или инсульт, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда, инсульт, рефрактерную ишемию.
- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Прием клопидогрела снижал смертность от любых причин, а также частоту комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или инсульт.
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией)
Показано, что у пациентов с фибрилляцией предсердий с повышенным риском сосудистых осложнений терапия непрямыми антикоагулянтами, являющимися антагонистами витамина К (АВК), связана с большей клинической пользой по сравнению с применением только АСК или комбинации клопидогрела с АСК в отношении снижения риска развития инсульта.
Пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут принимать АВК (например, при имеющемся особом риске развития кровотечения, неспособности пациента, по мнению лечащего врача, адекватно контролировать МНО (международное нормализованное отношение) или в случае неприятия пациентом лечения АВК), для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, показан прием клопидогрела в комбинации с АСК.
Показано, что клопидогрел в комбинации с АСК снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей инсульт, инфаркт миокарда, системную тромбоэмболию вне ЦНС или сердечно-сосудистую смерть, преимущественно за счет снижения частоты развития инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
- Тяжелая печеночная недостаточность.
- Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние.
- Редко встречающаяся наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы лопарей или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
- Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
- Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью
- при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения);
- при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения);
- при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности,
- при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП));
- у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациентов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина Ib/IIа, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском развития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»);
- при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента С?Р2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
- у пациентов с низкой активностью изофермента С?Р2C19 (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»);
- при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»);
- при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.
Период грудного вскармливания
В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком.
Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, и существует риск развития потенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий
Рекомендуемая доза - 75 мг один раз в сутки.
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)
Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать его прием в дозировке 75 мг один раз в сутки. Одновременно с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке от 75 до 325 мг 1 раз в сутки. В клиническом исследовании CURE большинство пациентов с острым коронарным синдромом дополнительно получали лечение гепарином.
Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
Рекомендованная суточная доза клопидогрела составляет 75 мг однократно, и принимается вместе с АСК с применением или без применения тромболитиков. Прием клопидогрела можно начинать как с нагрузочной дозы, так и без нее (в исследовании CLARITY принималась нагрузочная доза 300 мг). У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.
Фибрилляция предсердий
Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг.
В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75-100 мг ежедневно (см. раздел «Фармакодинамика»).
Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента С?Р2С19)
Низкая активность изофермента С?Р2C19 связана с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента С?Р2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен.
Пропуск дозы
Если пропущен прием препарата в течение:
- менее 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять дозу немедленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время;
- более 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу.
Особые группы пациентов
Детский возраст до 18 лет: безопасность и эффективность применения препарата в педиатрических популяциях не установлены.
Пациенты старше 75 лет: коррекции дозы не требуется. У добровольцев старше 75 лет при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения.
Пациенты с нарушением функции почек
После повторных приемов клопидогрела в дозировке 75 мг/сутки у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения сравнимо с данными у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозировке 75 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
После ежедневного приема клопидогрела в течение 10 дней в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сравнимо с данными у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения также сопоставимо в обеих группах.
Пациенты различной этнической принадлежности
Распространенность аллелей генов изофермента С?Р2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита, различается у представителей различных этнических групп (см. раздел «Фармакокинетика», подраздел «Фармакогенетика»). Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента С?Р2C19 на клинические результирующие события.
Пол
В небольшом исследовании, сравнивающем фармакодинамические свойства клопидогрела
у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФиндуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с АСК у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44000 пациентов, в том числе более чем у 12000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости АСК в дозе 325 мг в сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: СAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A.
Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клинических исследованиях, так и при пострегистрационном применении. Чаще всего сообщалось кровотечениях в течение первого месяца лечения.
В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4% и 1,6%, соответственно.
В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0% и 2,7%.
Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 %, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).
Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,4% или 0,5 %, соответственно).
В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3,7% по сравнению с 2,7%), и малых кровотечений (5,1 % по сравнению с 2,4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий.
Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2% при обоих видах терапии).
Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1,6% и 1%, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии).
Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК.
У пациентов, прекративших терапию клопидогрелом+АСК более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства. У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (в группе клопидогрел АСК) и 6,3 % (в группе плацебо+АСК).
В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3% против 1,1% в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.
Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5% против 0,7%) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.
В клиническом исследовании СОММIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6% в группе клопидогрел+АСК и 0,5% в группе плацебо АСК).
В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7% против 4,3 %, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3% против 3,5%), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5% против 1,8%). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4 % против 0,8%, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1,1% против 0,7%) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6%).
Табличное резюме нежелательных реакций
Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно, представлены в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: часто (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от 21 / 1 000 до < 1 / 100); редко (от 21 / 10 000 до < 1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждом системноорганном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Системно-органный класс Часто Нечасто Редко Очень редко Частота неизвестна*
Нарушения со стороны крови Тромбоцитопения Нейтропения, Тромботическая тромбоцитопе-
и лимфатической системы Лейкопения включая ническая пурпура.
Эозинофилия тяжелую нейтропению Апластическая анемия
Агранулоцитоз
Панцитопения
Тяжелая тромбоцитопения
Приобретенная гемофилия А
Гранулоцитопения
Анемия
Нарушения со стороны сердца Синдром Коуниса
(вазоспастическая аллергическая
стенокардия/ аллергический
инфаркт миокарда),
обусловленный реакцией
гиперчувствительности
на клопидогрел
Нарушения со стороны иммунной Анафилактоидные реакции
системы Сывороточная болезнь
Перекрестные аллергические и
гематологические реакции
с другими тиенопиридинами
(такими как Тиклопидин,
прасугрел)* (см. раздел
«Особые указания»)
Аутоиммунный инсулиновый
синдром (может приводить
к серьезной гипогликемии,
особенно у пациентов с HLA
DRA4 серотипом)*
Нарушения психики Спутанность сознания
Галлюцинации
Нарушения со стороны нервной Внутричерепные Нарушения вкусового
системы кровоизлияния восприятия Агевзия
(в некоторых
случаях с летальным
исходом)
Головная боль
Головокружение
Парестезия
Нарушения со стороны органа Глазные
зрения кровоизлияния
(конъюнктивальные, в ткани
и сетчатку глаза)
Нарушения со стороны Вертиго
органа слуха и лабиринта
Нарушения со стороны Гематома Случаи серьезных
сосудов кровотечений Кровотечения из
послеоперационных ран
Васкулит Артериальная
гипотензия
Нарушения со стороны Носовое Случаи кровотечений из
дыхательной системы, кровотечение дыхательных путей
органов грудной клетки и (кровохарканье, легочное
средостения кровотечение) Бронхоспазм
Интерстициальная пневмония
Эозинофильная пневмония
Желудочнокишечные нарушения Желудочнокишечные Язва желудка Забрюшинные Желудочнокишечные и
кровотечения Язва кровотечения забрюшинные кровотечения
Диарея двенадцатиперстной кишки с летальным исходом
Боль в животе Гастрит Панкреатит Колит
Диспепсия Тошнота (включая язвенный или
Рвота Запор лимфоцитарный колит)
Метеоризм Стоматит
Нарушения со стороны Острая печеночная
печени и желчевыводящих недостаточность Гепатит (не
инфекционный)
Отклонение от нормы
лабораторных показателей
функционального
состояния печени
Нарушения со стороны Кровоподтеки Кожная сыпь Буллезный дерматит
кожи и подкожных тканей Кожный зуд (токсический
Кожное эпидермальный
кровоизлияние некролиз, синдром
(пурпура) Стивенса-Джонсона,
многоформная эритема,
острый генерализованный
экзантематозный
пустулез (AGEP))
Ангионевротический отек
Синдром лекарственной
гиперчувствительности,
лекарственная сыпь
с эозинофилией и
системными проявлениями
(DRESS-синдром)
Эритематозная сыпь
Эксфолиативная сыпь
Крапивница Экзема
Плоский лишай
Нарушения со стороны Гинекомастия
репродуктивной системы
и молочных желез
Нарушения со стороны Скелетно-мышечные
мышечной, скелетной и кровотечения (гемартроз)
соединительной ткани Артрит Артралгия Миалгия
Нарушения со стороны почек и Гематурия Гломерулонефрит
мочевыводящ их путей Повышение концентрации
креатинина в крови
Общие нарушения и Кровотечения Лихорадка
реакции в месте в месте инъекции
введения
Лабораторные и Увеличение времени
инструментальные кровотечения
Снижение числа
нейтрофилов
Снижение
количества
тромбоцитов
Описание отдельных нежелательных реакций
Нейтропения
В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0,45.109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК.
У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.
Апластическая анемия
При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.
Тромбоцитопения
Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80-109/л) составила 0,2% y пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов 30-109/л.
В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.
Передозировка
Симптомы передозировки
Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения последующими осложнениями в виде развития кровотечений.
Меры по оказанию помощи при передозировке
При появлении кровотечения требуется проведение соответствующих лечебных мероприятий. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения
Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.
Пероральные антикоагулянты (например, варфарин)
Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекомендуется, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Хотя прием клопидогрела 75 мг в сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента С?Р2C9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.
Блокаторы гликопротеина II/Illa
В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами гликопротеина Ib/IIа, их одновременное применение требует осторожности, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»).
Ацетилсалициловая кислота (АСК)
АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллагениндуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. При одновременном приеме клопидогрела и АСК следует соблюдать осторожность, так как между ними возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75-325 мг 1 раз в сутки) до одного года.
Гепарин
По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантное действие клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Тромболитики
Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ.
Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время не известно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом. следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»).
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)
Так как СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, то при одновременном применении следует соблюдать осторожность.
Индукторы изофермента С?Р2С19
Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента С?Р2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела.
Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента С?Р2C19, при одновременном применении с клопидогрелом приводит как к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента С?Р2С19 и клопидогрел.
Ингибиторы изофермента С?Р2C19
Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента С?Р2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента С?Р2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента С?Р2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.
Ингибиторы протонной помпы
Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протонной помпы, являющихся мощными или умеренными ингибиторами изофермента С?Р2C19 (например, омепразола, эзомепразола) (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», раздел «Особые указания»). Если ингибиторы протонной помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует принимать ингибитор протонной помпы с наименьшим ингибированием изофермента С?Р2C19, такой как пантопразол и лансопразол.
Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:
- при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или, нифедипином клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось; одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
- фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом;
- доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет; антацидные средства не снижают абсорбцию клопидогрела;
- фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, которые метаболизируются с помощью изофермента С?Р2C9 цитохрома P450;
- ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы гликопротеина Ib/а: в клинических исследованиях клинически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено.
Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента СYP2C8
Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента С?Р2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.
Опиоидные агонисты
Как и в случае других пероральных ингибиторов Р2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодействия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального антиагрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одновременного применения морфина или других опиоидных агонистов.
Особые указания
При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого.
Кровотечения и гематологические нарушения
В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.
Одновременное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфарина.
Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, блокаторы гликопротеина Пb/IIа, СИОЗС и мощные индукторы изофермента С?Р2C19. Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.
Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу.
Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.
Недавно перенесенный ишемический инсульт
Показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.
Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)
Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.
Функциональная активность изофермента СУР2C19
У пациентов с низкой активностью изофермента С?Р2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.
Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность изофермента С?Р2C19, может приводить к увеличению концентрации активного метаболита клопидогрела и повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изофермента С?Р2C19 и клопидогрел.
Имеются тесты для определения генотипа С?Р2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассмотреть вопрос о применении более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью С?Р2C19 (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Фармакогенетика», разделы «С осторожностью», «Способ применения и дозы»).
Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами
У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.
Почечная недостаточность
Опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы пациентов.
Печеночная недостаточность
Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени, которые могут быть предрасположены к развитию геморрагического диатеза. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у данной группы пациентов.
Вспомогательные вещества
Препарат Плагрил содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.
Препарат Плагрил содержит касторовое масло гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею (понос).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Плагрил не оказывает существенного влияния на способности, необходимые для управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг
При производстве на Хетеро Лабс Лимитед:
По 10 таблеток в блистер Алюминий-Алюминий или ПВХ/Аклар-Алюминий.
По 30 или 90 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности, укупоренной пластиковой крышкой с защитой от случайного открывания детьми. Каждая банка содержит контейнер с силикагелем.
По 3 или 6 блистеров или по 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
При производстве, фасовке и/или упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА»:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку (блистер) из пленки поливинилхлоридной фольги алюминиевой или в контурную ячейковую упаковку (блистер) из пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой.
По 30, 60 или 90 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления, укупоренной крышкой полимерной с контролем первого вскрытия или в банке из полиэтилена высокой плотности, укупоренной крышкой полимерной с контролем первого вскрытия.
По 3 или 6 контурных ячейковых упаковок (блистеров) или по 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
